Saphenion®: Rezidive bei Krampfadern

Saphenion®: Rezidive bei Krampfadern – Update 2024

Saphenion®: Rezidive bei Krampfadern – diese Problematik der Krampfadertherapie wurde bisher hauptsächlich als tendenziöse Venenstumpf – Diskussion geführt. Radikales Stripping vs. endovenöser Laser / Radiowelle und Venenkleber / Mikroschaum als Vehikel zur grundsätzlichen wissenschaftlichen Kritik an den endovenösen Verfahren bei der Therapie des Krampfaderleidens.

Das Crossenrezidiv war über viele Jahrzehnte bezüglich Ätiologie und Pathogenese ein Rezidiv nach konventioneller radikalchirurgischer Therapie (Herausziehen der Krampfader) nach Crossektomie mit meist simultan durchgeführter Stripping – Operation der Vena saphena magna (VSM) oder der Vena saphena parva (VSP). Mit der Etablierung alternativer thermischer und nicht – thermischer Therapieverfahren ist die Entstehung des Rezidivs, als auch Therapie des Rezidivs nicht mehr ausschließlich konventionell – chirurgisch, sondern entsprechend auch thermisch und nicht – thermisch möglich. Unterteilt werden Crossenrezidive in duplexsonographisch erkennbare und klinische Rezidive; die klinischen Rezidive sollten therapiert werden.

Die Rezidiv – Diskussion bei Krampfadern wurde in einer vor 2 Jahren ausgestrahlten „Visite – Sendung“ ebenfalls als Thema aufgegriffen. In dieser Sendung wurden Aussagen von maßgeblich in der Venenheilkunde bekannten Kollegen wiederholt und aus Fachartikeln zitiert.

Auf die Frage nach der Effektivität des Venenklebers wurde ausweichend erklärt….er ist effektiv, aber es gibt noch keine Langzeitstudien…! Bei dieser Argumentation stellt sich den Spezialisten ehrlich die Frage, warum alle anderen operativen Fachdisziplinen seit 1961 den Cyanxoacrylatkleber einfach so einsetzen können, also seit fast 60 Jahren, ohne das etwas Negatives berichtet wurde? Die Entwicklung des Medizinproduktes Cyanoacrylatkleber ist sicher keinem, auch in der Venenheilkunde tätigen Kollegen, verborgen geblieben in den letzten 30 Jahren des Berufslebens.

Und speziell auf den Venenkleber bezogen liegen auch allen Kollegen die verschiedenen Langzeitstudien vor. Wir werden im August auch unsere eigenen 12 – Jahres – Ergebnisse vorstellen.

Die Rezidiv – Diskussion bei Krampfadern wird immer noch sehr intensiv geführt. Aktuell ist hier ein Vortrag von H. P. Steffen auf den 30. Bonner Venentagen im März 2024 zu nennen.

1. Bisher galt: Bei den endovenösen Verfahren zur Behandlung der Stammvenen -insuffizienz wird auf das Prinzip der Crossectomie (Seitenastunterbindung in der Leistenregion, d. A.) verzichtet und es verbleibt nahezu immer ein Crossenstumpf (langer Venenstumpf der Vena saphena magna). Bei der operativen Therapie sollte dagegen die Crossectomie ein unverzichtbarer Bestandteil des Behandlungskonzeptes sein und das Belassen eines Crossenstumpfes gilt als Behandlungsfehler, der die Ausbildung von Crossenrezidiven begünstigt. Im Bereich der Saphenacrosse gibt es daher momentan kein einheitliches Behandlungsprinzip.
2. Saphenion®: Rezidiv – Diskussion bei Krampfadern – Langer Venenstumpf nach Kathetertherapie?
3. Was bei dem einen Verfahren als Therapieempfehlung gilt (endovenöse Verfahren), ist bei dem anderen Verfahren ein Behandlungsfehler!
4. Vor diesem Hintergrund sind Langzeitergebnisse der konkurrierenden Verfahrensweisen relevant. Insbesondere muss die Frage geklärt werden, ob die Abkehr vom Prinzip der scharfen radikalen Crossectomie tatsächlich ohne Auswirkungen auf die Rezidivrate bleibt.
5. In einer Literaturrecherche wurde nach prospektiven randomisierten Studien mit mindestens 5 Jahren Nachbeobachtungszeitraum gesucht, in denen endovenöse Laserverfahren mit der Crossectomie und Stripping – Operation verglichen wurden und in denen die duplexsonographische Erfassung von Crossenrefluxen erfolgte. Das duplexsonographische Crossenrezidiv gilt als Surrogatparameter für das später auftretende klinische Crossenrezidiv…. In 6 randomisierten Studien wurde die Lasertherapie (EVLA) untersucht und in einer Studie die Radiowellentherapie. Zugunsten einer besseren Homogenität der Vergleichsgruppen wurde die einzige Radiowellenstudie exkludiert, so dass ausschließlich Laser-Studien eingeschlossen wurden.
6. In keiner Studie war die Rate duplexsonographischer Crossenrezidive nach Laser niedriger als nach Crossectomie und Stripping. In einer Studie waren die Rezidivraten gleich und in 5 Studien ergab sich ein Vorteil für die Operation. In diesen Studien war die Rate duplexsonographischer Crossenrezidive nach Laser 1,7 – 5,6mal höher als nach Operation.
7. Die Datenlage der Studien mit mittelfristigem Nachuntersuchungszeitraum deutet darauf hin, dass die Abkehr vom Prinzip der radikalchirurgischen Crossectomie zumindest beim Laser zu Lasten einer höheren Rate von Crossenrezidiven geht. Angesichts der großen sozialmedizinischen Bedeutung des Crossenrezidivs sind diese Zahlen alarmierend, da mit hohen Folgekosten für die Behandlung der Rezidive gerechnet werden muss.
8. Ob das Prinzip der Crossectomie auch endovenös umgesetzt werden kann, ist fraglich.
9. Inwieweit allerdings das Prinzip der Crossectomie auf endovenösem Wege nachvollzogen werden kann, ist in der aktuellen Diskussion inzwischen relevant!
10. Darüber hinaus ist ungeklärt, ob die Hitzeablation (Laser, Radiowelle) direkt an der tiefen Vene zu Folgeschäden wie Thromboembolie, narbigen Stenosen (Einengungen d.A,) oder Schäden am lymphatischen Gewebe führt.
11. Weitere Probleme bestehen in medicolegaler Hinsicht. Schließlich wird in den Anwendungshinweisen verschiedener Methoden die Hitzeablation der proximalen 1–2 cm der Stammvene ausdrücklich verboten.
12. Bis zur Klärung dieser Fragen sollte die Hitzeablation direkt an der tiefen Vene nur innerhalb von ethisch abgesicherten Studien erfolgen. Hohe Rezidivraten der Lasertherapie bestätigen die Notwendigkeit der Crossectomie!?! Die hohen Rezidivraten der Lasertherapie sind als alarmierend anzusehen und werfen im Nachhinein die Frage auf, ob der bei Einführung der Hitzeablationsmethoden vorgenommene Paradigmenwechsel berechtigt war. Die von der operativen Therapie her bekannten negativen Auswirkungen des refluxiven Saphenastumpfes im Hinblick auf die Entwicklung von Rezidiven gelten offenbar auch dann, wenn der Stumpf als Folge einer endovenösen Behandlung entstanden ist. Demensprechend muss als Konsequenz für die endovenöse Therapie gelten, dass kein Crossenstumpf mit krankhaft veränderter V. saphena magna zurückgelassen werden darf! Diese Akzeptanz des Prinzips der Crossectomie würde schließlich auch das seit Jahren bestehende Paradoxon beenden, dass auf der einen Seite (endovenöse Therapie) erlaubt ist, was auf der anderen Seite (Operation) als Behandlungsfehler gilt und damit verboten ist. Tatsächlich bestätigten bislang zwei (!) randomisierte Studien den positiven Effekt einer Kombination von EVLA und Crossectomie. In Kombination mit einer operativen Crossectomie weist die Lasertherapie ähnliche Crossenrefluxraten auf wie die Crossectomie und Stripping – Operation.
13. Ein Großteil der in Deutschland durchgeführten Operationen dient zur Beseitigung von Crossenrezidiven. Nach den 2005 von Noppeney veröffentlichen Daten eines deutschlandweiten Qualitätssicherungsregisters betrug der Anteil von Operationen bei Rezidiv ungefähr 15 %. In spezialisierten Zentren ist der Anteil von Re – Crossectomien sogar noch höher. Im Krankengut von Frings et al. lag deren Anteil bei 24 %. Dementsprechend ist auch die sozio – ökonomische Bedeutung der Crossenrezidive hoch. Bereits im Jahr 2000 betrugen die Kosten deutschlandweit ca. 64 Mio €. Seinerzeit handelte es sich noch ausschließlich um „operative Rezidive bei Stripping – Operationen“. Gegenwärtig erleben wir aber eine zunehmende Durchführung der Varizenoperation durch endovenöse Verfahren.

Diese Entwicklung dürfte zu erheblichen sozialmedizinischen Auswirkungen führen. Angesichts der in Deutschland um den Faktor 4, bzw. 5,6 höheren Rezidivraten der Laserablation drohen Folgekosten in astronomischer Höhe für die spätere Beseitigung von Crossenrezidiven. Diese betrügen, hochgerechnet mit den Zahlen aus dem Jahr 2000, ca. 256 Mio.– 358,4 Mio. € pro Jahr, wenn statt der radikalchirurgischen Operation nur noch Laser zum Einsatz käme. Derartige Hochrechnungen sind sicherlich mit großen Unsicherheiten behaftet.

Dennoch verdeutlichen sie, mit welchen Belastungen zu rechnen wäre, wenn die rezidivarme Operation durch endovenöse Methoden substituiert würde.

Saphenion®: Rezidive bei Krampfadern – Unsere Gedanken zum Thema:

Saphenion®: Rezidive bei Krampfadern: Im Grundsatz sehen wir das Problem einer effektiven Behandlung der Venencrosse ähnlich. Die effektive Therapie auch der Venencrosse ist nicht erst seit heute Conditio sine qua non (unabänderliche Vorraussetzung) der Krampfadertherapie. Auch wir haben die Crossectomie in den entsprechenden Kliniken und Universitäten gelernt und viele tausend Stripping – Operationen im Krankenhaus und dann auch in der eigenen Praxis durchgeführt. Wir bei Saphenion® halten die Crossectomie nach wie vor ebenfalls für notwendig. Allerdings ist die Crossectomie eben auch endovenös sehr gut – wenn nicht sogar besser – durchführbar. Wir haben intraoperativ ein Ultraschallgerät und können in der Leistenregion alle Seitenastvenen auch während des Kathetereingriffs darstellen und dann eben auch punktieren und mit Venenkleber oder Mikroschaum verschließen.

Die obigen Op-Aufnahmen zeigen eine Behandlung von 2006 – PD Dr. Lahl und Dr. Ulf Zierau haben ihre Ergebnisse dazu 2008 in der Zeitschrift Chir. Praxis (Lahl. W und Zierau UT: Laserbehandlung bei Varicosis. Technik und Ergebnisse; chir. praxis 69, 267-278 (2008)) veröffentlicht. Auch auf dem Ultraschallbild ist die Lage des Katheters unmittelbar an der Einmündung der Stammkrampfader in die tiefe Oberschenkelvene zu erkennen. Eine Stumpfbildung ist hiermit ausgeschlossen. Dies entsprach auch damals schon den Anwendungsrichtlinien des Laser – Herstellers Olympus (s. u.).

Zu 1.

Bei den endovenösen Verfahren Radiowelle und Venenkleber, wie auch beim Mikroschaum, wird eben nicht, wie immer wieder auf Kongressen und in Medien behauptet, auf das Prinzip der Crossectomie verzichtet. Von allen mir bekannten Kollegen, ob nun mit den neuen Lasergeräten unterwegs, mit den Radiowellenkatheter arbeitend oder, wie wir, mit dem Venenkleber, wird der Katheter so weit wie möglich (ca. 1 cm zur Crosse) hinaufgeschoben und dann mit der Therapie begonnen. So kommt es bei den thermischen Verfahren zu der Verkochung der Venenwand bis zur Einmündung, wie auch beim Kleber zum Verkleben bis an die Einmündung. Dazu bedarf es aber – selbstverständlich – der Erfahrung von ca. mindestens 250 – 300 Eingriffen (s.a. Vortrag beim „Heissen Eisen Heidelberg 2017“). Dann kann mit der Modifikation der Therapie begonnen werden. Inwieweit der mit sehr hohen Temperaturen arbeitende Laser bei mündungsnaher Therapie Verletzungen auch am tiefen Venensystem oder im Lymph – oder Nervensystem setzt, können wir nicht beurteilen. Wir haben 2008 den Laser verlassen und dann auf den Radiowellenkatheter umgestellt, bevor 2012 die Arbeit mit dem Venenkleber begann.

Allerdings stellen wir fest, dass einige Kollegen offensichtlich den Leitfaden für die Laserkatheter – Therapie nicht kennen oder wissentlich nicht berücksichtigen in ihrer Argumentation. In dem Leitfaden der Fa. Olympus wird dezidiert beschrieben, dass der Katheter bis 1 cm an die Krosse heran geschoben werden sollte und dann auf den ersten 10 Zentimetern mehrere Ablationsmanöver empfohlen werden – eben um den langen Stumpf zu verhindern und damit das Rezidiv zu vermeiden. Also wird in der fachlichen und medialen Meinungsbildung nicht die ganze Wahrheit verraten.

Zu 2.

Rezidivdiskussion bei Krampfadern: Auch beim endovenösen Therapieren gilt nicht, dass ein langer Venenstumpf akzeptiert wird. Auch hier wird die Krosse nachbehandelt, entweder mit Mikroschaum oder aber mit einem erneuten Kathetermanöver.

Zu 3.

Leider haben Kollegen für Ihre Arbeit nur das Laserverfahren mit dem Stripping verglichen. Die 6 von z. B. Prof. Mumme gewählten Studien sind auch nicht mehr ganz aktuell. Seit 3 Jahren liegen auch Langzeitergebnisse vom Radiowellen – oder VenaSeal® – Katheter vor. Eingedenk der Tatsache, dass der Radiowellenkatheter eine höhere Verschlusseffektivität hat als der Laser und der Kleber wiederum noch einmal effektiver ist, sind die Aussagen zum Thema überhaupt nur sehr eingeschränkt zu diskutieren.

Zu 4. 

Wie schon gesagt, die aktuelle Studienliteratur zu Langzeitergebnissen der Radiowelle und des VenaSeal® – Venenklebers wurde bisher nur sehr inkorrekt gesichtet. Insofern verbietet sich die Aussage, endovenöse Verfahren erzeugen schneller und vermehrt Rezidive. Die Ergebnisse sprechen da eine ganz andere Sprache.

Zu 5.

Der Hinweis auf eine fast 6 mal so hohe Rezidivrate beim Laser im Vergleich zur radikalen Stripping – Op ist an sich schon deutlich polemisch und tendenziös, da die Kollegen in ihren Veröffentlichungen eben nur den Laser (welchen Laser überhaupt, Linear oder Radiallaser?) isoliert betrachten.

Zu 6.

Wir geben den Kritikern hier recht – Rezidive sind nicht schön und müssen immer nachbehandelt werden. Aber auch beim Stripping sehen wir in bis zu 60% – je nach Studie- Rezidive. In unser Gefäßzentrum kommen sehr viele Rezidive nach Stripping – OP`s. Aber hier sei auch der berühmte holländische Gefäßchirurg und Venenspezialist Van Dongen zitiert:“ …man muss den Patienten immer aufklären, dass die Krampfadern ein chronischer Prozess sind und wir die Neuentstehung nicht wirklich aufhalten können….“. Nach Radiowellen – oder Venenklebertherapie sehen wir, seit fast 12 Jahren in der Nachbeobachtung, übrigens deutlich weniger Rezidive.

Zu 7.

Der Nachweis eines langfristigen Verschlusses beim Kleber wird von uns durch regelmäßige duplexsonografische Nachkontrollen erbracht. Wir sehen eine Verschlussrate von 96,18% über 147 Monate.

Zu 8.

Hier haben die beschreibenden Kollegen tatsächlich recht! Das war für uns ein Grund, den Linearlaser ab 2008 nicht mehr zu verwenden. Auch wir haben Nerven – und Lymphbahnschäden gesehen.

Zu 9.

Auch uns ist bekannt, daß die Hersteller der verschiedenen endovenösen Technologien immer darauf hinweisen, ca.3 – 5 cm Abstand zur Crosse ein zu halten. Dies gilt auch für den Venenkleber. Allerdings (siehe zu 1.) sind alle Verfahren nach entsprechender Erfahrung deutlich modifizierbar. Und man klärt in jedem Fall den Patienten über den Therapieablauf auf. Normalerweise fragen unsere Patienten dann nahezu immer, ob der Katheter in der Beckenvene liegt oder der Kleber in die Beckenvene fliesst – sie haben also das Problem verstanden!

Zu 10.

Beim Laser verstehen wir die Argumente der Kollegen zum Crossenrezidiv. Aber siehe oben – die Empfehlungen zur Lasertherapie sprechen hier eine ganz klar andere Sprache. Dazu möchten wir aber auch gern einmal aktuelle Anwender des Laser – Systems hören. Und vielleicht kann der ehemalige Oberarzt von Prof. Mumme, Herr Prof. Stücker, jetziger Leiter des Venenzentrums am Katholischen Krankenhaus Bochum, zu den eigenen Erfahrungen mit Laser und Radiowelle berichten.

Zu 11.

Wir stimmen unseren Kollegen auch hier komplett zu. Die Crossectomie muss auch bei endovenösen Verfahren gelten. Und wie schon oben beschrieben, diese wird von den meisten uns bekannten Kollegen auch auf verschiedene Weise durchgeführt. Die hohen Rezidivquoten ausschließlich in den (älteren) Laser – Studien sind aber wirklich nicht der Grund, alle endovenöse Verfahren für massive Kostensteigerungen in der Zukunft verteufeln zu wollen. Umgekehrt wird ein Schuh genäht: klare Definition für alle endovenösen Verfahren – und ausschließlich ambulante Therapie (weil stationär wesentlich teurer!).

zu 12.

Hier können wir nicht zustimmen – wir sehen keine höheren Rezidivraten, wir sehen Rezidive vor allem nach radikalen Operationen. Nun könnte man sagen, dass hier falsch operiert wurde. Da steht uns aber eine fachliche Beurteilung nicht zu und wir werden kein Kollegenbashing betreiben. Aber die Warnung vor steigenden Kosten zur Rezidivbehandlung durch die grossflächige Einführung aller endovenösen Verfahren ist tendenziös und nicht mit Faktenmaterial belegt!

Zu 13.

Wie von Prof. Mumme schon selbst geschrieben, von astronomisch steigenden Kosten bezogen auf die hohe Rezidivquote endovenöser Therapieverfahren zu spechen, ist unsicher. Also in diesem Zusammenhang wieder tendenziös. Dies gilt umso mehr für die letztendliche Schlussfolgerung: Das Stripping als rezidivarm zu sehen im Vergleich zu Radiowelle oder Venenkleber, ist eine völlige Nicht – zur – Kenntnisnahme der aktuellen Studienlage und der tagtäglichen klinischen Erfahrungen in den Fachpraxen.

Nachsatz zur Rezidiv-Diskussion bei Krampfadern

Die Rezidiv-Diskussion bei Krampfadern ist schon so alt wie die Therapie an sich. Seit 1907 wird Stripping durchgeführt, seit 1911 die Verödung endovenös eingesetzt.

Wir fangen wieder mit dem „Stripping“ an, nachdem schon Sauerbruch 1930 offiziell in der Chirurgie der Charité dieses Verfahren zu den Akten gelegt hatte. Und rund um Deutschland herum wird fleißig endovenös gearbeitet. Ob in Polen, in den baltischen Republiken oder auch in Russland! Und noch besser, Sie kennen die Zahlen auch: In Deutschland werden noch 65% aller Patienten durch radikales Stripping therapiert, in den USA werden über 90% der Patienten mittels endovenöser Katheter behandelt. Wollen wir wieder auf das Stripping vom amerikanischen Chirurgen Babcock von 1907 zurück gehen???

Wir stimmen Herrn Kollegen H.P. Steffen in der Schlussfolgerung seines Vortrages bei den „Bonner Venentagen 2024″ völlig zu: “ Die Therapie eines Crossenrezidives erfordert eine präzise, strategische Planung des Vorgehens. Um möglichst schonend und nachhaltig zu behandeln, sollten alle therapeutischen Optionen in Betracht gezogen werden. Die Therapie des Crossenrezidives muss von erfahrenen Behandlern durchgeführt werden.

Wir haben an die Schmerzen des Patienten zu denken! Und wir sollten bei unseren Therapieentscheidungen die eventuell mögliche berufliche Ausfallzeit für den Patienten berücksichtigen!

Bildernachweis:

Photos: Utzius, The Wall Gallery, Berlin

Links / References

https://www.saphenion.de/news/saphenionscience-krampfaderrezidive-aus-der-leiste

https://www.saphenion.de/news/saphenion-venenkleber-an-den-unterschenkelkrampfadern

Phlebology. 2016 Feb;31(1):23-33. doi: 10.1177/0268355514555547. Epub 2014 Oct 22.

Endovenous laser ablation with and without high ligation compared to high ligation and stripping for treatment of great saphenous varicose veins: Results of a multicentre randomized controlled trial with up to 6 years follow-up. Flessenkämper I¹, Hartmann M², Hartmann K², Stenger D³, Roll S⁴.

Therapie des Crossenrezidives: H. P. Steffen Zentrum für Gefäßmedizin, Düsseldorf: vasomed 1 / 24

Herberer G. und RJAM van Dongen: Gefäßchirurgie; Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, London, Paris, 1982: S.722 – 739

Hübner K., Blazek V., Breu, FX et al.: Praktische Sklerotherapie; ViaVital-Verlag Essen, 2008: S. 71 – 75

Jones WS, Vemulapalli S, Parikh KS, Coeytaux RR, Crowley MJ, Raitz G, Johnston AL, Hasselblad V, McBroom AJ, Lallinger KR, Sanders-Schmidler GD. Treatment Strategies for Patients with Lower Extremity Chronic Venous Disease (LECVD) [Internet]. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2017 Apr 6. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525528/ PubMed PMID: 30222278.

Kremer K., Schumpelick V. und G. Hierholzer: Chirurgische Operationen – Atlas für die Praxis; G.Thieme Verlag, Stuttgart, New York,1992: S.682 – 685

Lahl. W und Zierau UT: Laserbehandlung bei Varicosis. Technik und Ergebnisse; chir. praxis 69, 267-278 (2008)

Sincos IR, Baptista APW, Coelho Neto F, Labropoulos N, Alledi LB, Marins EM, Puggina J, Belczak SQ, Cardoso MG, Aun R. Prospective randomized trial comparing radiofrequency ablation and complete saphenous vein stripping in patients with mild to moderate chronic venous disease with a 3-year follow-up. Einstein (Sao Paulo). 2019 May 2;17(2):eAO4526. doi: 10.31744/einstein_journal/2019AO4526. English, Portuguese. PubMed PMID: 31066792; PubMed Central PMCID: PMC6497181.

Weber, J. und May, R.: Funktionelle Phlebologie; Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1990: S. 531 – 543

http://vascular-endovascular-therapy.imedpub.com/venasealsupregsup-closure-results-over-6-years-treatment-a-followup-study-conducted-on-1950-truncal-saphenous-veins-in-1061-cases.php?aid=23546

http://vascular-endovascular-therapy.imedpub.com/the-fate-of-saphenaviews-into-the-past.php?aid=23856

http://vascular-endovascular-therapy.imedpub.com/venasealsupregsup-closure-results-over-6-years-treatment-a-followup-study-conducted-on-1950-truncal-saphenous-veins-in-1061-cases.php?aid=23546

http://vascular-endovascular-therapy.imedpub.com/sealing-veins-vs-radiofrequency-ablation-oftruncal-varicose-veins5-years-experience.pdf

Medtronic touts five-year VenaSeal study data

VenaSeal maintains safety and efficacy at extended five-year follow-up

Zierau UT and Lahl W: Recurrence Discussion in Varicose Veins Therapy – A Critical Examination of the Vein Stump discussion; J. Vasc. Endovasc. Therapy 2019, Vol.4 No.2:13

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=recidive+after+endovenous+therapy

https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/a-0798-6120

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28181899

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23032495

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27898181

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24176098

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18431342

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17598080

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29914814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27126643