Saphenion®Rostock: Schwere Komplikationen mit Venenkleber?
Saphenion®Rostock: Schwere Komplikationen mit Venenkleber? Herr Prof. Brandl aus München hat mit uns anderen deutschen Anwendern von VenaSeal® – Venenkleber eine gemeinsame Lesermeinung in englischer Sprache verfasst und an das Journal versandt. Hier der Brief an die Zeitschrift „Phlebology“, im Anschluss die Übersetzung.
Saphenion®Rostock: Potential Complications Associated with Vein Glue?
Saphenion®Rostock: Schwere Komplikationen mit Venenkleber? Professor Prandl from Munich, in collaboration with other German users of VenaSeal® – vein glue, has authored a joint letter in English and submitted it to the journal. The letter is addressed to the journal „Phlebology“:
Dear Editor,
We seriously would like to comment on the publication entitled „899 Serious Adverse Events including 13 deaths, 7 strokes, 211 thromboembolic events, and 482 Immune Reactions: The Untold Story of Cyanoacrylate Adhesive Closure “ by the authors
Parsi K., Zhang L., Whiteley M.S., Vuong S, Kang M., Naidu N., Grace J., Connor DE
in your Journal PHLEBOLOGY issue 39, pp 80-95.
The complications reported by Parsi et al [1] need further comment since some methodological shortcomings are apparent in their publication. First, the databases were reviewed and last updated on 1st June 2023, quite simultaneously with the announcement of the World Health Organization to halt the global emergency status for COVID-19. This virus is, like many others, known to affect human endothelium and may thereby contribute to different morbidities like venous thrombosis, pulmonary embolism, myocardial infarction, and stroke as a focus in the publication. Therefore, our major concern is that during pandemic times, virus-related morbidity and mortality may have confounded substantially with the observations that Parsi and coworkers made in their publication on unknown side effects of endovascular glue. To draw any conclusions from the data would imply presenting corresponding data for alternative surgical and endothermal venous interventions including the pandemic scenario.
Second, the time interval to death after the index procedure is unclear (7/13). In 6/13, a delayed date of death is given up to 13 months after cyanoacrylate closure (CAC). Relation to CAC in terms of causality remains unclear in 13/13 cases (“insufficient data”). One postulated cause of death (renal vein perforation by guide wire) completely lacks pathophysiological plausibility. In 5/13 deaths, patient age is not known, the remaining 8/13 patients were predominantly in their ninth decade of life (median 81 years). References to age-related life expectancy registers and mortality rates are not offered. The latter is of significance, as CAC as a non-thermal procedure, requiring a minimum of anesthetic input, qualifies for preferential use in aged patients bearing higher systemic risk. In our patient cohort, the mean age of CAC patients is 15 years in advance compared to patients treated by thermal ablation. Given stages CEAP C4+, in our opinion CAC encompasses specific advantages, even compared to foam sclerotherapy in the case of long-term anticoagulation. Therefore, a preferential use of CAC in these patients may have contributed to a selection bias for SAE death/stroke. However, while age appears to have no detrimental effect on the early and mid-term result of the CAC procedure performed [2], hitherto there is little evidence available on this issue.
On the other hand, complication rates reported for L&S, EVLA, and RFA, relate primarily to patients at stage C2-3 and exclusively to periods before the pandemic catastrophe. Unless the elderly may be underrepresented in these series, occasionally excessive rates of complications for these procedures are reported (e.g. for deep vein thrombosis and pulmonary embolism 0.5-7% (overview in [3]). Extrapolated to the number of applications of CAC, the figures presented by Parsi et al. appear in a different light. For the scope of the FDA, it is estimated that at least 700,000 applications of VenaSealTM have been used so far. Assuming an underreporting rate of 1:10, the VenaSealTM system would own procedure-related mortality in the range of 0.0018%, a figure that does not contrast unfavorably with competing methods. Furthermore, since the FDA’s reporting system unconditionally accepts „social media“ as a data source, it is difficult to separate artifacts in the reporting system that may be motivated by secondary, e.g. medico-legal implications.
In reviews of endovenous glue application, conclusions commonly are flawed by unreflected subsuming different devices of different preparations and physicochemical properties of the embolisate under “CAC”. Parsi et al. commendably present data related to a single device. However, as expected for all kinds of procedures dedicated to invasive vein therapy – the author’s data show that serious complications can occur in individual cases, even with CAC. Using the VenaSealTM system for a decade, we feel concerned that publications presenting uncontrolled or even biased data could prevent CAC from getting the chance it deserves and to develop for getting even better. Invasive phlebology would thus lose a method that, compared to all notable conventional and endovenous thermal procedures, has been shown to offer significantly better patient comfort [4] and a viable solution in difficult situations, even when previous interventions provoke them.
Today, the VenasealTM system contributes to a widening of the therapeutic spectrum, not only in complicated cases of advanced age and comorbidity. The acceptance among younger patients, who feel uncompromised immediately after the procedure being able to go back to work is exceptional, as it is among users who have minor problems handling a guide wire and sterility in their operating room. Inflammatory foreign body reactions to glue are still a matter of debate, however, disqualifying misinformation is not only disastrous in scientific terms but may contribute to a frightening of the informed patient and will at least have an impact on the activity of their immune system, producing a vicious cycle of artifacts. In routine and along with a substantially reduced postinterventional morbidity, the hemodynamic benefit from CAC is perceived by the patients immediately after the procedure. In our experience, immune reactions to the glue are – unless debated controversially – not a matter of destiny and may be avoided by early physical anti-inflammatory intervention, starting with the preliminary patient’s information concerning risks and measures for prevention. For the community involved in phlebosurgery, the choice of the right procedure, patient selection, training, and care during follow-up should not have become strange since there is a CAC.
In conclusion, we feel that along with the study concept reporting guidelines were not adequately fulfilled to meet the criteria required for publication in scientific journals. Widespread entrance of suggested conclusions into social media may lead to an unjustified misestimation of a promising method that has entered, inconveniently for some players, a large competitive market. On this background and regarding the questionable scientific approach combining substantial methodological limitations and irritating conclusions, we firmly recommend to the Editor of the Journal PHLEBOLOGY to retrieve the paper of Parsi and coworkers.
Best regards!
Richard Brandl, MD; Ulf Zierau, MD; Joerg Fuchs, MD; Christoph Bernheim, MD; Joachim Thum, MD.
Saphenion®Rostock: Schwere Komplikationen mit Venenkleber? Der Vollmond am Rand von Berlin…
Saphenion®Rostock: Schwere Komplikationen mit Venenkleber? Die deutsche Fassung unseres Leserbriefes.
Sehr geehrte Redaktion,
Saphenion®Rostock: Schwere Komplikationen mit Venenkleber? Wir möchten ernsthaft Stellung beziehen zu der Veröffentlichung mit dem Titel „899 Serious Adverse Events including 13 deaths, 7 strokes, 211 thromboembolic events, and 482 Immune Reactions: The Untold Story of Cyanoacrylate Adhesive Closure“ von den Autoren
Parsi K., Zhang L., Whiteley M.S., Vuong S, Kang M., Naidu N., Grace J., Connor DE in Ihrer Zeitschrift PHLEBOLOGY Ausgabe 39, S. 80-95.
Die von Parsi et al. [1] berichteten Komplikationen bedürfen eines weiteren Kommentars, da einige methodische Mängel in ihrer Veröffentlichung offensichtlich sind. Erstens wurden die Datenbanken überprüft und zuletzt am 1. Juni 2023 aktualisiert, ziemlich zeitgleich mit der Ankündigung der Weltgesundheitsorganisation, den weltweiten Notfallstatus für COVID-19 aufzuheben. Dieses Virus ist wie viele andere dafür bekannt, dass es das menschliche Endothel angreift und dadurch zu verschiedenen Krankheiten wie Venenthrombosen, Lungenembolien, Herzinfarkten und Schlaganfällen beitragen kann, die in der Veröffentlichung im Mittelpunkt stehen. Unsere größte Sorge ist daher, dass während der Pandemiezeit die virusbedingte Morbidität und Mortalität die Beobachtungen, die Parsi und Mitarbeiter in ihrer Publikation über unbekannte Nebenwirkungen von endovaskulärem Klebstoff gemacht haben, erheblich beeinträchtigt haben könnten. Um irgendwelche Schlussfolgerungen aus den Daten zu ziehen, müssten entsprechende Daten für alternative chirurgische und endothermische Veneneingriffe eingeschlossen in das Pandemieszenario vorgelegt werden.
Zweitens ist das Zeitintervall bis zum Tod nach dem Indexverfahren unklar (7/13). In 6/13 Fällen wird ein verzögertes Sterbedatum bis zu 13 Monate nach dem Cyanacrylatverschluss duch den Venenkleber VenaSeal® (CAC) angegeben. Der kausale Zusammenhang mit dem CAC bleibt in 13/13 Fällen unklar („unzureichende Daten“). Eine postulierte Todesursache (Nierenvenenperforation durch Führungsdraht) entbehrt jeder pathophysiologischen Plausibilität. Bei 5/13 Todesfällen ist das Alter der Patienten nicht bekannt, die übrigen 8/13 Patienten befanden sich überwiegend in ihrem neunten Lebensjahrzehnt (Median 81 Jahre). Hinweise auf altersbezogene Lebenserwartungsregister und Sterblichkeitsraten werden nicht gegeben. Letzteres ist von Bedeutung, da die CAC als nicht-thermisches Verfahren, das nur ein Minimum an Anästhesie erfordert, bevorzugt bei älteren Patienten mit höherem systemischen Risiko eingesetzt werden sollte. In unserer Patientenkohorte ist das Durchschnittsalter der CAC-Patienten im Vergleich zu Patienten, die mit einer thermischen Ablation behandelt werden, um 15 Jahre höher. Angesichts des Stadiums CEAP C4+ bietet die CAC unserer Meinung nach spezifische Vorteile, auch im Vergleich zur Schaumverödung bei langfristiger Antikoagulation. Daher könnte ein bevorzugter Einsatz von CAC bei diesen Patienten zu einer Selektionsverzerrung in Bezug auf die SAE Tod/Schlaganfall beigetragen haben. Zwar scheint das Alter keinen nachteiligen Einfluss auf das früh- und mittelfristige Ergebnis des durchgeführten CAC-Verfahrens zu haben [2], doch gibt es bisher nur wenige Belege für diese Frage.
Andererseits beziehen sich die für L&S, EVLA und RFA gemeldeten Komplikationsraten in erster Linie auf Patienten im Stadium C2-3 und ausschließlich auf Zeiträume vor der Pandemiekatastrophe. Sofern ältere Menschen in diesen Serien nicht unterrepräsentiert sind, werden gelegentlich überhöhte Komplikationsraten für diese Verfahren berichtet (z. B. für tiefe Venenthrombose und Lungenembolie 0,5-7 % (Übersicht in [3]). Hochgerechnet auf die Zahl der Anwendungen von CAC erscheinen die von Parsi et al. vorgelegten Zahlen in einem anderen Licht. Für den Geltungsbereich der FDA wird geschätzt, dass bisher mindestens 700.000 Anwendungen von VenaSeal® durchgeführt wurden. Geht man von einer Underreporting – Rate von 1:10 aus, so würde das VenaSeal® – System eine verfahrensbedingte Sterblichkeit im Bereich von 0,0018 % aufweisen, eine Zahl, die sich nicht negativ von konkurrierenden Methoden abhebt. Da das Meldesystem der FDA bedingungslos „soziale Medien“ als Datenquelle akzeptiert, ist es außerdem schwierig, Artefakte im Meldesystem auszusondern, die durch sekundäre, z. B. medizinisch-rechtliche Implikationen motiviert sein könnten.
In Übersichtsarbeiten über die Anwendung endovenöser Klebstoffe sind die Schlussfolgerungen häufig fehlerhaft, weil verschiedene Geräte mit unterschiedlichen Präparaten und physikochemischen Eigenschaften des Embolisats unreflektiert unter „CAC“ subsumiert werden. Parsi et al. legen lobenswerterweise Daten zu einem einzigen Gerät vor. Wie bei allen Verfahren zur invasiven Venentherapie zu erwarten, zeigen die Daten der Autoren jedoch, dass auch bei CAC (VenaSeal®) in Einzelfällen schwerwiegende Komplikationen auftreten können. Da wir das VenaSeal® – System seit einem Jahrzehnt einsetzen, sind wir besorgt, dass Veröffentlichungen mit unkontrollierten oder sogar voreingenommenen Daten verhindern könnten, dass die CAC die Chance erhält, die sie verdient, und dass sie sich weiterentwickelt, um noch besser zu werden. Die invasive Phlebologie würde damit eine Methode verlieren, die im Vergleich zu allen namhaften konventionellen und endovenösen thermischen Verfahren nachweislich einen deutlich besseren Patientenkomfort [4] und eine praktikable Lösung in schwierigen Situationen bietet, selbst wenn frühere Eingriffe diese provozieren!
Heute trägt das Venaseal® – System zu einer Erweiterung des therapeutischen Spektrums bei, nicht nur bei komplizierten Fällen mit fortgeschrittenem Alter und Komorbidität. Die Akzeptanz bei jüngeren Patienten, die sich sofort nach dem Eingriff wieder uneingeschränkt arbeitsfähig fühlen, ist ebenso außergewöhnlich wie bei Anwendern, die kleinere Probleme mit der Handhabung eines Führungsdrahtes und der Sterilität in ihrem Operationssaal haben. Entzündliche Fremdkörperreaktionen auf Kleber sind nach wie vor umstritten, aber disqualifizierende Fehlinformationen sind nicht nur aus wissenschaftlicher Sicht verheerend, sondern können dazu beitragen, den informierten Patienten zu verängstigen, und werden sich zumindest auf die Aktivität seines Immunsystems auswirken, wodurch ein Teufelskreis von Artefakten entsteht. Der hämodynamische Nutzen der CAC wird von den Patienten unmittelbar nach dem Eingriff routinemäßig wahrgenommen und geht mit einer wesentlich geringeren postinterventionellen Morbidität einher. Immunreaktionen auf den Kleber sind nach unserer Erfahrung – sofern sie nicht kontrovers diskutiert werden – kein Schicksal und können durch eine frühzeitige physikalische, entzündungshemmende Intervention, beginnend mit der Aufklärung des Patienten über Risiken und Präventionsmaßnahmen, vermieden werden. Für die in der Phlebochirurgie tätige Gemeinschaft sollten die Wahl des richtigen Verfahrens, die Auswahl der Patienten, die Schulung und die Betreuung während der Nachsorge nicht mehr fremd sein, seit es ein CAC gibt.
Abschließend sind wir der Meinung, dass neben dem Studienkonzept auch die Berichterstattungsrichtlinien nicht ausreichend erfüllt wurden, um die für eine Veröffentlichung in wissenschaftlichen Zeitschriften erforderlichen Kriterien zu erfüllen. Die weit verbreitete Veröffentlichung der vorgeschlagenen Schlussfolgerungen in den sozialen Medien kann zu einer ungerechtfertigten Fehleinschätzung einer vielversprechenden Methode führen, die – für einige Akteure mit Firmenbindungen unbequem – in einen großen Wettbewerbsmarkt eingetreten ist. Vor diesem Hintergrund und angesichts des fragwürdigen wissenschaftlichen Ansatzes, der erhebliche methodische Einschränkungen und irritierende Schlussfolgerungen kombiniert, empfehlen wir dem Herausgeber der Zeitschrift PHLEBOLOGY nachdrücklich, die Arbeit von Parsi und Mitarbeitern zurückzuziehen.
Mit freundlichen Grüßen!
Dr. Richard Brandl; Dr. Ulf Zierau; Dr. Jörg Fuchs; Dr. Christoph Bernheim; Dr. Joachim Thum.